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  • 中药药对配伍机制的现代研究
来源:本站原创  作者:admin  更新时间:2019-10-05  浏览次数:

  药对是指中医临床上常配伍行使的相对固定的两味药,可互相督促巩固药效,或者互相限造、调理以减轻毒副用意。时时以同类相须、相辅相成、相反相成、相造为用等准绳举办配对。如麻黄配石膏一温一寒,使麻黄散表寒而不帮里热,石膏清里热而不遏表寒;桂枝配芍药一散一收,桂枝汤方中以桂枝之辛温,解肌祛风,芍药之酸寒,敛阴和营;麻黄配杏仁,起落相因,相得益彰,共调肺气宣发肃降之机。古代医药文籍如《神农本草经》中“药有阴阳配合,子母兄弟”及“七情和合”等配伍表面的记录,《内经》中对药对雏形举办了记录。近代陈述药对的专著《施今墨药对临床体味集》《药对论》《中医临床常用对药配伍》《中药药对大全》《中药药性论》等床用药的常用景象,其配伍秩序向来是人们考虑的热门,但因为拥有杂乱性使得考虑并没有很大的冲破,而药对行为中药复方构成的中心,显露了经典单固定便于考虑。因而,考虑药对配伍秩序可行为考虑复方配伍秩序的首要切入点之一,从而揭示其配伍秩序及科学内在,深刻开掘和提升中药复方的配伍表面,为复方的配伍机造考虑供应线索和按照。同时,为以药对为基本的中药新药开荒供应试虑思绪。本文将对药对配伍的摩登考虑举办综述,为以后药对配伍秩序的深刻考虑供应鉴戒。

  药对原委配伍后,因为两药之间爆发化学响应使得首要药效因素品种、溶出率爆发转化,从而到达增效减毒的目标。目前多采用质谱与色谱联络的手段对药对配伍前后的不同因素举办领会,以期斟酌其配伍后化学因素的转化秩序,为临床用药供应参考。

  孟翔宇等[6]采用HPLC-MS/MS和手艺对麻黄和甘草配伍前后首要药效因素甘草苷、甘草酸、甲基麻黄碱和麻黄碱的量举办了定量领会,结果涌现,麻黄-甘草共煎液中甘草酸、麻黄碱和甲基麻黄碱的量比各单味药的水煎液量均有所扩张,从而正在有用因素量的转化方面阐通晓药对配伍的增效机造。Wu等[7]通过HPLC对白芍和白术配伍后的首要化学因素举办定量领会,结果涌现,药对配伍后白芍苷、芍药苷、白术内酯I的量明显扩张。邢婧等[8]通过RP-HPLC对淫羊藿和川芎配伍后的的8种化学因素举办定量领会,结果涌现,配伍后川芎嗪、阿魏酸、藁本内酯等首要因素的量明显扩张,为二者配伍巩固药效供应了按照。

  药物举办配伍后除了会改良有用因素的量,还会影响毒性因素的溶出。王晖等[9]通过RRLC-Q-TOF-MS联用手艺领会药对中分歧量的白蔹与必然量的造川乌配伍后的化学因素转化,涌现跟着白蔹比例的扩张,造川乌重积物中生物碱的量呈上升趋向,煎煮液中生物碱类因素的量呈低落趋向。这或者是白蔹中的淀粉类因素克造了乌头生物碱溶出,扩张其重淀,低落了其毒性。章津铭等[10]采用HPLC-MS手艺并联络Q-TOF/MS对附子-甘草配伍后重积物的化学因素举办检测。结果涌现,附子单煎液重积物中的毒性因素双酯型生物碱的量低于附子-甘草配伍后合煎液中重积物的量,推度或者是二者配伍后因为甘草、附子中的因素爆发互相用意,使其毒性因素被联络从而存正在于重积物中,以到达配伍减毒的用意。马增春等[11]欺骗UPLC-TOF/MS手艺对人参-附子药对配伍后的化学因素举办考虑,以期阐明其配伍后的减毒机造,考虑评释,人参-附子药对合煎液中毒性较大的因素去氧乌头碱、次乌头碱的量显着低落。从而证通晓人参-附子药对配伍后确有低落附子毒性的用意。

  Xu等[12]通过水蒸气蒸馏法、手艺和总体积积分的手段对莪术-三棱药对挥发油中的因素及其量举办领会,结果涌现配伍后形成了38种新的因素,且相对量到达了19.380%,药效高于配伍前。推度三棱正在与莪术配伍中或者饰演首要的脚色,督促了新的化学因素的天生,从而提升了药效。李孟璇等[13]通过HPLC手艺对人参、白术单煎液与合煎液的化学因素转化举办领会,调查指纹图谱涌现二者合煎时形成了1个新色谱峰,而正在单味药的团结液中未见此色谱峰,从而评释二者配伍合煎是导致新化学因素天生的来源。杜芹芹等[14]采用HPLC与电喷雾质谱(ESI-MS)手艺对人插足何首乌配伍后人参皂苷的转化举办了考虑,结果涌现,参与何首乌后溶液中形成了新皂苷20R-人参皂苷Rg3。Fu等[15]采用GC-MS色谱联用手艺并联络化学计量学手段对桃仁-红花配伍后的挥发油因素举办定性、定量领会,正在桃仁、红花、桃仁-红花药对平判袂判断出了26、49、59种因素,占总量的78.42%、81.08%、82.48%。结果解说,桃仁-红花药对举办配伍后,挥发油的因素与单味药比拟爆发了较大的转化,并不是二者因素的加和,而是天生了某些新的因素如壬烷、3,3-二甲基庚烷等。

  综上所述,药对举办配伍后可使有用因素、毒性因素的溶出率爆发转化,通过督促有用因素的溶出或克造毒性因素的溶出从而低落毒副响应,到达增效减毒的用意。除此以表,还或者形成某些新的因素以扩充药物的调治规模。

  药对原委配伍后,因为中药因素杂乱,各因素之间正在体内爆发互相用意。因而,常通过测定药动学参数,调查药物因素体内的招揽、分散、代谢、渗出等药动学特点对其配伍机造举办考虑。除此以表,还采用生物效应的手段对药物代谢酶的活性举办测定,通过克造或诱导药物代谢酶的活性使药物体内代谢流程及其用意部位的药物浓度爆发转化,以揭示药对配伍的科学内在,为临床的合理用药供应按照。

  目前,对待药对配伍后体内招揽环境的考虑多人通过测定某些首要因素的药动学参数来举办。Li等[16]将川芎、当归、川芎-当归配伍溶液ig平常和贫血模子大鼠,调查首要活性因素阿魏酸的药动学特点转化,涌现当归和川芎配伍给药后,平常和贫血模子大鼠体内阿魏酸的药-时弧线~t)和峰浓度(Cmax)明显增大,拔除率(CL)明显低落。与当归组比拟,当归-川芎药对配伍后贫血模子大鼠的表观分散容积(Vd)、半衰期(t1/2)、AUC0~t和AUC0~∞明显扩张。这解说川芎与当归配伍后可能扩张分散量,延伸半衰期,从而扩张贫血模子大鼠对阿魏酸的招揽,起到协同调治贫血症的用意。霍慧灵等[17]采用UPLC-MS/MS手艺考虑麻黄-石膏配伍前后麻黄类生物碱的血浆药动学,证据了麻黄-石膏配伍后麻黄类生物碱的药动学特点均有显着的转化,与单味药比拟达峰韶华(tmax)缩短,招揽速率加快,使生物利费用提升。Song等[18]通过UPLC-MS/MS对麻黄-杏仁配伍前后各效应因素的血药浓度举办考虑,结果涌现与独自用麻黄比拟,去甲麻黄碱、去甲伪麻黄碱、麻黄碱、伪麻黄碱的tmax均被缩短,麻黄生物碱的均匀滞留韶华(MRT0~t)低落,去甲麻黄碱、去甲伪麻黄碱、甲基麻黄碱的t1/2和Vz/F低落。以上表象评释,药对配伍后加快麻黄生物碱的招揽督促歼灭,削减体内积蓄,提升了药物的安详性。Wang等[19]通过HPLC-MS对桂枝-甘草配伍后的药动学参数举办考虑,结果涌现二者配伍后首要因素肉桂酸、甘草苷、异甘草素、甘草次酸的Cmax和AUC0~∞明显扩张,甘草苷、异甘草素、甘草次酸的CLz/F明显低落。解说药对配伍后可能督促活性因素的招揽、减缓歼灭从而巩固药效。

  [20]对大鼠判袂ig当归、白芍、当归-白芍配伍溶液后,通过UPLC-MS联用手艺丈量血药浓度并对其药动学特点举办考虑,结果涌现,单给当归组和当归-白芍组中的阿魏酸和香草酸可以速捷正在肝脏和肾脏分散,且当归-白芍组中阿魏酸和香草酸的浓度大于当归组,解说配伍后可能督促当归中有用因素的分散。宋帅等[21]采用UPLC-MS/MS领会大鼠ig麻黄-杏仁药对水提物后5种麻黄生物碱、野樱苷和苦杏仁苷正在首要脏器构造中的分散环境,结果涌现,药对配伍后D-野樱苷正在构造中的分散削减,这或者是麻黄-杏仁药对配伍后形成了毒性拮抗用意。5种麻黄生物碱、野樱苷和苦杏仁苷正在肺部构造中均有较高分散,这或者是两药配伍后药效巩固的来源之一。刘春芝[22]采用GC调查丹参-丹皮配伍后对丹参正在家兔构造分散的影响,结果涌现,二者配伍后可以督促丹皮正在构造中的分散,并扩张其正在心、肝中的浓度。

  [23]通过大鼠体表肝微粒体温孵法考虑吴茱萸中的首要因素吴茱萸次碱对黄连中生物碱肝代谢的影响,涌现吴茱萸次碱对黄连中的生物碱因素体表肝代谢存正在弱克造用意,且对分歧生物碱因素的克造水准存正在不同。由此推度,吴茱萸中的首要因素吴茱萸次碱通过特异性克造CYP450酶的活性,低落黄连中的生物碱因素的代谢速度,并使其代谢水准减幼。从药动学的角度揭示了黄连-吴茱萸药对配伍后形成的互相用意对体内代谢的影响,对待二者配伍临床的合理用药起到了指点性用意。王抚梦等[24]通过测定动物肝脏微粒体酶的活性来考虑半夏-厚朴配伍后正在动物肝脏的代谢环境,结果涌现,半夏配伍厚朴后克造了肝脏微粒体酶的活性,延缓了药物正在肝脏中的代谢速率,到达了低落毒性的目标。

  [25]欺骗UPLC-MS并联络主因素领会(PCA)法,考虑造川乌单煎液、造川乌与白芍共煎液正在大鼠肠内菌中的代谢不同,从中确定了7个不同物;造川乌与白芍配伍后正在大鼠肠内菌的用意下,除塔拉胺表,其他醇氨型生物碱的相对量均低于造川乌单煎液,而单酯型生物碱和双酯型生物碱的相对量则高于造川乌单煎液,为造川乌配伍后药效不同供应了物质基本。由此可见,药物配伍后入血因素形成不同或者与药物体表共煎相闭。陈稚[26]通过离体粪便温孵法考虑枳实-白芍药对配伍后正在大鼠肠道菌群中的代谢转化,考虑涌现,二者配伍后可以减慢柚皮苷、芍药苷、橙皮苷和新橙皮苷的代谢,延缓其正在体表肠道菌爆发生物转化。解说了药对配伍后可以督促正在体内的滞留,和缓药效,督促药效的阐明。

  [27]采用LC-MS/MS考虑雷公藤配伍甘草后雷公藤内酯酮的渗出转化,结果涌现二者配伍后正在尿样中雷公藤内酯的渗出量显着高于配伍前,解说了雷公藤配伍甘草后可以加快雷公藤内酯的渗出,这或者是二者配伍后毒性低落的来源之一。朱钊铭[28]采用UPLC-MS/MS对麻黄-白术配伍后大鼠渗出物中的首要效应因素举办定量领会,结果涌现,二者配伍后,白术可以督促麻黄生物碱的渗出,削减其正在体内的蓄积;麻黄可以延缓白术内酯的渗出,扩张其正在体内的蓄积从而起到增效减毒的用意。

  [30]通过调查血液流变学目标对丹参-丹皮药对配伍后的清热活血用意举办考虑,结果涌现,丹参-丹皮配伍后可以克造家兔的体温上升、削减红细胞压积、克造血重增速,对全血黏度、血浆黏度有必然的改良用意,且用意优于单用丹参或丹皮组,解说丹参-丹皮配伍行使确实可以提升药效。邢学锋[31]通过调查汗腺空泡爆发率、汗腺导管面积等目标对药对配伍后的发汗用意举办考虑,结果涌现药对配伍后的药理用意要优于独自用药。Chiu等[32]通过调查心肌细胞H9C2天生的谷胱甘肽的数目,证据了黄芪、当归配伍后维护心肌细胞、削减氧化毁伤的用意显着优于单味药。

  [33]。因而,可采用体液代谢组学手艺对药对配伍前后的生物标识物举办判断和代谢途径领会,为中药药对配伍机造的摩登考虑供应首要的生物学按照。

  [34]。Li等[35]通过UHPLC-QTOF/MS手艺并联络形式识别手段领会红花当归合煎液、单煎液干涉贫血模子大鼠后血浆和尿液的内源性代谢物的不同,共寻得14种潜正在生物标识物,并通过MetPA数据库修建代谢通道。结果涌现,对贫血模子大鼠举办给药干涉后,各组目标均获得回调,且当归-红花配伍给药组显着优于各独自给药组。解说当归、红花或者是通过上调或下调联系代谢物的量起到调治用意,而且药对举办配伍给药后可以起到协同增效的用意。周本宏等[36]采用体液代谢组学手艺考虑分歧配伍比例时天麻-川芎药对对偏头痛大鼠尿液内源性物质代谢的影响,涌现9个潜正在生物标识物并对其举办组织判断和代谢途径领会,以为配伍后的用意机造或者涉及到三羧酸轮回及氨基酸代谢等流程,揭示了中药多种因素合伙用意于多个靶点的归纳调治成绩。Li等[37]通过UHPLC-Q-TOF/MS并联络形式识别手段对当归和川芎配伍后的药理机造举办考虑,找到导致溶血性再生攻击性血亏疾病的12条代谢通道,并指认出13种内源性代谢物对阐明药理用意形成影响,以为当归-川芎配伍后首要通过硫胺素、鞘脂类代谢途径调理内源性代谢物的秤谌从而阐明药效,而且与单味药比拟,其药效明显巩固。

  [38]。而基于中方子剂杂乱的因素-靶点-通道考虑思绪,将病症与方剂中的有用因素映照正在生物分子收聚会,然后对方剂中的有用因素与病症联系靶点举办考虑,寻得收聚会的联系节点和通道,能很好地处分中药杂乱的用意机造这一困难。Zhang等[39]采用收集药理学和试验验证的手段对甘遂-甘草药对配伍后对肝癌腹水的调治机造举办考虑,通过TCM和DrugBank数据库找到已知的甘草-甘遂所含的化学因素和调治腹水的药物及靶标分子举办药物用意的靶标预测;PPI数据库寻得最具拓扑特点值和最大互相用意值的靶标举办收集修建领会,从而涌现甘遂-甘草药对配伍后调治肝癌腹水或者是通过调理抗利尿激素排泄即ADRB1-PIK3CG-AVPR2信号轴阐明药效。Zheng等[40]通过收集药理学的手段筛选丹参-三七药对换治心脑血管疾病的活性因素以及心脑血管疾病的联系靶标,通过聚类领会修建药物-靶标-疾病收集。考虑涌现,通过收集药理学手艺可以从分子秤谌的层面直观地涌现丹参-三七配伍后可通过多条潜正在途径对心脑血管疾病形成协同用意。Yue等[41]行使收集药理学的手段对当归-红花配伍后调治血瘀证的用意机造举办考虑,告捷地讲明了药对配伍后潜正在的调治血瘀证的药理用意机造。

  3方面举办,并赢得了必然的发扬。然而,正在物质基本方面,首要以个体药效因素为基本举办定性、定量考虑;正在药动学方面,首要以配伍后单个或几个有用因素举办药动学特点不同考虑,但疏漏了多组分之间的互相用意;正在药理用意方面,首要通过调查心理病理目标、独自采用代谢组学或收集药理学手艺对其内正在机造举办考虑。因而,本文针对这些亏折提出了如下瞻望。

  BSA)[42]对药对配伍后全盘爆发转化的因素举办合座领会。植物代谢组学手艺通过高通量、高机警度的摩登领会仪器对植物代谢产品举办通盘的定性和定量领会,目前已平凡操纵于中药化学因素受药材种类、发展处境、采收时节、炮造手段等身分的影响而爆发转化的考虑[43-44],如李震宇等[45]采用植物代谢组学手艺考虑醋造前后白芍等药材化学因素的转化。因而,药对配伍机造的化学因素考虑亦可采用植物代谢组学的思绪,视一种药物对待另一种药物化学因素的影响。正在全部的考虑手段上,可通过多种领会手艺团结行使从合座领会药对配伍前后的化学不同,对图谱领会时可采用质谱的BSA法,将药对配伍后共提物的质谱数据扣除个中一味药的质谱数据,将与之配伍的单味药的质谱数据与该药配伍前的质谱数据比拟较,从而通盘领会药对配伍前后全盘化学因素的合座不同转化(图1)。

  [46]操纵到药对配伍后药动学机造的考虑中,欺骗AUC自界说权重系数,将各因素举办整合,最大限造表征药对配伍后多组分的合座处分秩序、合座效应物质正在生物体的存留个性。除此以表,还可正在药对配伍的药动学机造考虑与药对配伍后的代谢组学考虑之间筑树桥梁,将基于代谢组学的多组分药动学考虑思绪[47]操纵于药对配伍的机造考虑中,对药代标识物与代谢组学筛选出的内源性生物标识物举办皮尔逊联系领会,竣工表源性中药化学因素与内源性生物标识物的相干领会(图1)。

  -多靶点-多通道协同用意的特质,笔者以为应通过药物配伍后的化学因素合座考虑填补配伍后药物活性数据库,通过收集药理学手艺对配伍前后的靶点群和通道相应数目举办考虑,开始预测二者协同用药的合理性及其用意机造;采用代谢组学手艺举办验证,从分歧主意涌现联系代谢通道与信号通道,并考虑药对配伍后全部不同代谢物和基因、卵白间的互联系系,从而深刻阐明药对配伍的药理机造(图1)。

  3方面举办通盘体系的考虑。从而更深刻彻底地阐明药对增效减毒的配伍机造,同时为考虑复方配伍秩序及中药新药开荒奠定基本。

  来 源:宋 佳,高晓霞,田俊生,秦雪梅,杜冠华,周玉枝. 中药药对配伍机造的摩登考虑 [J]. 中草药, 2017, 48(21):4367-4374.返回搜狐,查看更多